法沃斯基重排

定义

法沃斯基重排指的是α-卤代酮在碱的促进下发生分子骨架重排，转化为相应羧酸衍生物的反应。卤素可以是氯、溴或碘，位于酮羰基的α位；所用的碱有氢氧根、醇盐负离子和胺，分别得到羧酸、酯和酰胺^[4]。按照反应的结果，与羰基相连的α′-碳上的烃基会迁移到原本带卤素的位置，因此烷基取代位置在碳骨架中发生了移动^[5]。

当底物是环状的α-卤代酮时，重排同时伴随环的缩小，例如α-氯代环己酮与醇盐作用后生成环戊基甲酸酯^[6]。含多卤素的酮在同样条件下先重排再消除卤化氢，最终得到不饱和羧酸或相应的酯^[2]。

原理

目前公认的机理主要有环丙酮机理与半安息香酸(半二苯乙醇酸)机理2种，实际走哪条路径取决于底物结构和反应条件^[4]。环丙酮机理又称Loftfield机理，适用于α′位带有可烯醇化氢原子的底物；半安息香酸机理则适用于α′位没有氢原子、或结构上无法形成环丙酮的底物^[7]。

环丙酮机理的过程可以概括为：碱先夺取α′位的质子形成烯醇负离子，随后碳—卤键断裂并关环，生成环丙酮中间体；亲核试剂进攻环丙酮的羰基碳后三元环开裂，得到新的碳负离子，最后质子化给出产物^[1]。用碳-14标记的2-氯环己酮实验表明，标记原子在成环与开环后均等地分布在产物的两个位置上，这支持了对称环丙酮中间体的存在^[6]。若中间体不对称，则可能朝两个方向开环，主产物由所生成碳负离子的稳定性决定，与苯环共轭或取代较少的碳负离子更有利^[5]。

半安息香酸机理不经过环丙酮。氢氧根先加成到羰基碳上形成四面体中间体，氧上的负电荷推动烃基发生1,2-迁移并逐出卤离子，从而完成重排^[7]。该过程在手性底物上表现为在原先带卤素的碳上发生构型翻转^[6]。

发展历程

α-卤代酮在碱作用下的重排最早由法沃斯基于1892年报道^[2]。此后该反应被系统整理，其适用范围和机理研究成为多篇综述的主题，并被归入人名反应之列^[4]。

20世纪中期以后，围绕中间体的争论推动了机理研究的深入。Loftfield提出的环丙酮中间体机理与半安息香酸机理长期并存，同位素标记实验为环丙酮路径提供了关键证据^[8]。2007年发表的理论计算研究了氯代烯醇负离子到环丙酮一步的立体化学，提出“翻转”与“保留”2类过渡态，并指出溶剂极性会影响二者的相对优势。2008年采用ONIOM-RB3LYP方法的计算则提出，在环丙酮生成步骤中释放的氯离子可继续作为亲核试剂参与开环，形成新的反应路径^[9]。

应用

在合成上，法沃斯基重排是制备高度支链化羧酸的一条途径，也是获得各类1-环烷基羧酸的常用路线^[3]。对于脂环体系，它提供了一种直接的缩环方法，环的缩小范围通常可覆盖3元至10元环，未取代和多数烷基取代的α-卤代酮均可使用，收率大致在40%至75%之间^[8]。

该方法在高张力酯、双环酯以及部分甾体化合物的合成中得到应用^[4]。由光学活性底物出发得到的重排产物可用作手性砌块，用于合成具有生物活性的天然产物^[6]。除经典的醇盐条件外，该反应也可以在电化学或光化学条件下进行^[7]。

局限

法沃斯基重排的机理至今没有被完全确定，多种机理可能同时存在，因此产物的区域选择性不易预先控制^[4]。对于开链的单卤代酮，反应的收率对底物结构和条件都较为敏感：随着α′位被烷基取代、质子离去变慢，重排变得困难；当α′位没有氢原子时，通常观察不到重排^[8]。

α-卤代酮本身较为活泼，容易生成α-烷氧基酮、不饱和酮和环氧醚等副产物，其中环氧醚的形成会与重排竞争，尤其常见于芳基取代的底物^[7]。在环收缩方面，由2-卤代环戊酮制备4元环通常不能成功，除非是在立体的稠环体系中；这类底物被认为改走半频哪醇式的路径，而非经由烯醇负离子和环丙酮^[6]。}

参见

• α-卤代酮 —— 法沃斯基重排的底物类型。

• 环丙酮 —— 环丙酮机理中提出的关键中间体。

• 烯醇负离子 —— 环丙酮路径中先于关环生成的活性物种。

• 1,2-迁移 —— 重排过程中烃基位移的基本形式。

• 人名反应 —— 法沃斯基重排被收入其中的一类有机反应。