肿瘤坏死因子是主要由活化的巨噬细胞、自然杀伤细胞和T淋巴细胞产生的一类细胞因子（Tumor Necrosis Factor，TNF），在炎症反应和抗感染免疫中起核心作用。1975年，卡斯韦尔等人在经卡介苗处理并注射内毒素的小鼠血清中发现一种能使肿瘤发生出血性坏死的物质，将其命名为肿瘤坏死因子。它既可以诱导某些肿瘤细胞凋亡，又能激活血管内皮和免疫细胞、放大炎症信号，是类风湿关节炎、克罗恩病等自身免疫性炎症疾病的重要治疗靶点。
定义
肿瘤坏死因子是一类由免疫细胞分泌的多功能促炎细胞因子，基因名记为 TNF，人类该基因定位于第 6 号染色体[1]。它属于一个成员众多的细胞因子超家族，家族配体多以同源三聚体形式存在，通过与细胞膜上的相应受体结合发挥功能[2]。
肿瘤坏死因子有膜结合型和可溶型两种存在形式，由同一条前体蛋白经蛋白酶切割产生，两种形式都能与受体结合，但激活受体的方式有所差异[2]。其中可溶型成熟分子的分子量约为 17 kDa，在溶液中以三聚体形式发挥生物学活性[3]。
历史上肿瘤坏死因子曾被区分为巨噬细胞来源的 TNF-α 与淋巴细胞来源的 TNF-β，但因两者无本质区别，1998 年后学术界将 TNF-β 改名为淋巴毒素-α，TNF 则恢复为这一细胞因子的正式名称。目前文献中常见的 TNF-α 提法，实际所指与 TNF 相同。
原理
肿瘤坏死因子通过两类膜受体传递信号：TNFR1 几乎在所有组织细胞中表达，是其主要受体；TNFR2 表达范围较窄，主要见于免疫细胞、内皮细胞和部分神经组织[4]。受体本身不具备酶活性，配体结合诱导受体三聚化后，再通过招募胞内的接头蛋白把信号向下传递[2]。
TNFR1 被激活后，首先招募含死亡结构域的接头蛋白 TRADD，后者作为平台进一步聚集 RIP1、TRAF2 等分子，形成受体近端信号复合物[5]。这一复合物向下游同时开启多条通路：一条经 IKK 复合物磷酸化并降解 IκB，使 NF-κB 转入细胞核启动转录；另一条激活 MAP 激酶级联，最终活化 JNK、p38 和转录因子 AP-1[6]。
除促炎和促存活信号外，肿瘤坏死因子还能诱导细胞死亡。TNFR1 内化后可组装第二类复合物，经 FADD 与 caspase-8 触发凋亡；在 caspase 活性受抑制的条件下，RIP1、RIPK3 与 MLKL 则驱动程序性坏死，即 necroptosis[7]。同一分子究竟导向炎症、存活还是死亡，取决于结合的受体亚型、靶细胞类型以及胞内接头蛋白的组成[5]。
发展历程
肿瘤坏死因子的发现可追溯到 19 世纪末的临床观察。纽约外科医生威廉·科利曾用细菌培养滤液治疗晚期肿瘤患者，部分病例出现明显缓解，后来这一效应被归因于局部或全身诱导产生的细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子[8]。
1975 年，卡斯韦尔等人在《美国科学院院刊》报告，接种卡介苗的小鼠注射内毒素后，血清中出现一种能像内毒素一样引起 Meth A 肉瘤等移植瘤坏死的物质，并确认它不是残留的内毒素，而是由宿主细胞、很可能是巨噬细胞释放的因子，由此正式命名为肿瘤坏死因子[9]。
20 世纪 80 年代是该领域的快速推进期。1984 年肿瘤坏死因子基因被成功克隆，1985 年又有研究确认其与早先发现的淋巴毒素在功能和序列上同源，由此划分出 TNF-α 与 TNF-β 的命名，也为后续整个 TNF 超家族的界定奠定基础。基因克隆开启了临床试验阶段，肿瘤坏死因子成为较早进入肿瘤生物治疗的细胞因子之一[10]。
20 世纪 90 年代以后，研究重心转向疾病机制与药物开发。针对肿瘤坏死因子的抑制剂陆续获批用于类风湿关节炎等疾病，随着第二代抗 TNF 药物出现，临床关注点也从疗效扩展到长期用药的安全性[11]。
应用
肿瘤坏死因子最重要的临床价值体现在阻断治疗上。由于它处于多种慢性炎症性疾病的关键环节，英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普等抗 TNF 药物被用于类风湿关节炎、克罗恩病、强直性脊柱炎和银屑病关节炎等疾病，随机对照试验显示这类药物能减轻症状、改善功能并延缓影像学可见的关节破坏[12]。
在肿瘤治疗方面，高剂量局部给予肿瘤坏死因子可选择性破坏肿瘤血管，具有较强的抗肿瘤作用，但受限于靶向性差和全身毒性，目前主要用于局部治疗[8]。肿瘤坏死因子同时也是 CD8 阳性 T 细胞和自然杀伤细胞杀伤部分肿瘤细胞的效应分子，在肿瘤免疫监视中发挥作用[3]。
在基础研究与检测领域，肿瘤坏死因子的表达水平和基因多态性被广泛用于炎症、感染与自身免疫相关研究。例如 TNF 基因的突变会影响机体对脑型疟疾、感染性休克和阿尔茨海默病的易感性，血液中该因子的含量也常作为炎症状态的观察指标[1]。
局限
抗肿瘤坏死因子治疗并非对所有患者有效。临床观察显示，不同个体的应答速度差异较大，部分患者初始即无应答，另有部分患者在持续用药后疗效逐渐减弱，免疫原性被认为是影响因素之一[11]。不同药物之间也存在差别，例如依那西普不适用于克罗恩病[12]。
安全性是这类药物长期面临的限制。注射部位反应和静脉输注反应较为常见，更受关注的是感染风险升高，尤其是潜伏性结核的再激活，此外还有狼疮样综合征、脱髓鞘病变和心力衰竭加重等报告。淋巴增殖性疾病的发病风险是否升高仍在长期随访评估之中，已有数据尚不足以确立因果关系[13]。
作为治疗手段，肿瘤坏死因子本身也受到明显制约。其抗肿瘤活性需要较高剂量才能体现，而全身给药会带来严重的不良反应，缺乏靶向性使其难以在实体瘤治疗中广泛使用[10]。在肿瘤生物学中，肿瘤坏死因子还表现出双重作用：急性、高浓度条件下可杀伤肿瘤细胞，但长期存在于肿瘤微环境中时，反而可能促进组织重塑、血管生成和肿瘤生长转移[8]。此外，该分子诱导的信号在促炎、促存活与促凋亡之间高度复杂且相互交织，具体调控细节尚未完全阐明[5]。
参见
参考资料
- TNF tumor necrosis factor - GTR Home > Genes [引用日期2026-10-14]
- Encyclopedia of Life Sciences - Tumour Necrosis Factors [引用日期2026-10-14]
- Tumor Necrosis Factor Family - Chapters and Articles [引用日期2026-10-14]
- KEGG PATHWAY: mmu04668 [引用日期2026-10-14]
- S0962892401020645 [引用日期2026-10-14]
- FIG. 1 [引用日期2026-10-14]
- TH2018BERINGERAUDREY(PDF) [引用日期2026-10-14]
- S135961010100020X [引用日期2026-10-14]
- ynu.edu.cn 上的网页 [引用日期2026-10-14]
- 图文详情——科普中国资源服务 - [科普中国]-肿瘤坏死因子 [引用日期2026-10-14]
- 1.full [引用日期2026-10-14]
- Tumour necrosis factor inhibitors - New Drugs, Old Drugs [引用日期2026-10-14]
- cd3-antibody [引用日期2026-10-14]