细胞黏附分子

定义

细胞黏附分子是细胞表面一类承担黏附功能的蛋白质,其作用是使细胞与相邻细胞或与细胞外基质发生结合^[4]。它们以受体与配体配对的形式起作用,参与细胞的识别、活化与信号转导,并影响细胞的增殖、分化、伸展和移动^[2]。

从分子构造看,这类蛋白多为单次跨膜受体,由三部分构成:与细胞骨架等胞内成分作用的胞内区、穿越脂双层的跨膜区,以及负责与配体结合的胞外区^[5]。按结构特点,黏附分子可分为整合素、钙黏蛋白、选择素和免疫球蛋白超家族四大类,此外还有CD44等尚难归入上述家族的成员^[2][3]。

黏附分子的结合有两种基本模式:同亲性结合指相邻细胞上同一种分子彼此结合,异亲性结合则指不同分子之间的结合。钙黏蛋白以同亲性结合为主,多数整合素和选择素则采取异亲性方式^[5][4]。

原理

各大类分子的识别方式与依赖条件并不相同。免疫球蛋白超家族的黏附不依赖钙离子,而整合素、钙黏蛋白和选择素的结合需要钙离子参与;就作用对象而言,整合素主要介导细胞与基质的黏附,其余几类更多参与细胞与细胞之间的黏附^[5]。

钙黏蛋白的胞外区含有重复序列,钙离子与之结合后可使胞外区形成伸展的杆状构象,相邻细胞上的同类分子借此相互嵌合,因此同一分子兼具受体和配体的双重身份^[6]。与免疫学关系密切的成员包括上皮型、神经型和胎盘型钙黏蛋白(E-cadherin、N-cadherin、P-cadherin)^[2]。

整合素由α、β两条亚基以非共价方式结合成异源二聚体,目前已发现至少18种α亚基和8种β亚基,可组合出至少25种不同的二聚体,亚基的搭配决定了它识别哪一类配体^[7]。它的配体既有纤连蛋白、层粘连蛋白、胶原、玻连蛋白等细胞外基质成分,也包括ICAM、VCAM等细胞表面分子以及纤维蛋白原、血管性血友病因子等血浆蛋白^[7]。配体结合后,整合素通过踝蛋白(talin)、kindlin等接头蛋白与细胞骨架中的肌动蛋白相连并聚集成黏着斑,同时启动向胞内的信号转导^[7][8]。

选择素的胞外凝集素结构域专门识别糖链,配体主要是唾液酸化的路易斯寡糖(sLeX,即CD15s)一类寡糖基团。该家族有L-选择素(CD62L)、P-选择素(CD62P)和E-选择素(CD62E)三个成员,主要出现在白细胞、内皮细胞和部分肿瘤细胞表面^[2]。

在炎症反应中,白细胞离开血流进入组织要经过若干连续的黏附步骤:选择素先与糖配体结合,使白细胞沿血管内皮滚动;趋化因子随后激活白细胞并改变整合素的构象,使其与内皮上的配体结合,形成牢固黏附;最后白细胞跨过内皮向炎症部位迁移^[9][6]。

flowchart LR

A[血流中的白细胞] --> B[选择素介导滚动]

B --> C[趋化因子激活整合素]

C --> D[整合素介导牢固黏附]

D --> E[跨内皮迁移进入炎症组织]

发展历程

黏附现象在免疫学中的意义,最初是通过一种罕见免疫缺陷病被认识到的。20世纪70年代,有研究者报告了来自2个家庭的6名婴儿,他们反复发生严重的细菌感染,并伴有脐带脱落延迟^[10]。后续研究查明,这些患者的白细胞表面缺少一组功能相关的糖蛋白,包括Mac-1、LFA-1和p150,95,其分子基础是三者共有的β链合成存在缺陷;这类疾病后被统称为白细胞黏附缺陷症^[11][12]。

20世纪80年代中后期,整合素作为一类细胞表面受体被正式提出,纤连蛋白受体等成员的氨基酸序列相继被测出。1987年,纯化的ICAM-1被证明是LFA-1的配体,免疫球蛋白超家族与整合素之间的分子联系由此确立^[13][14]。

钙黏蛋白的发现略早于整合素。20世纪70年代末至80年代,研究者先后从鸡、小鼠等材料中分离出依赖钙离子的黏附蛋白,又借助cDNA克隆获得了L-CAM、E-钙黏蛋白、P-钙黏蛋白和N-钙黏蛋白等成员^[15]。

到20世纪90年代,已有综述把钙黏蛋白、免疫球蛋白超家族、整合素和选择素并列为主要黏附分子家族,并指出黏附分子不仅决定组织结构的建立与维持,其表达变化还会影响细胞分化、炎症与肿瘤等过程^[16]。

应用

针对黏附分子的抗体和拮抗剂已进入临床应用。靶向α4整合素的人源化抗体那他珠单抗可阻断α4β1、α4β7与VCAM-1等配体的结合,抑制免疫细胞向炎症部位迁移,用于治疗多发性硬化和克罗恩病^[17]。

靶向血小板整合素αIIbβ3的阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班,通过阻止血小板与纤维蛋白原结合来发挥抗血栓作用;抗α4β7抗体维得利珠单抗则用于克罗恩病与溃疡性结肠炎^[18]。有统计显示,曾被学术界和工业界纳入临床试验的整合素靶向药物超过260种^[18]。

在肿瘤研究中,黏附分子的表达改变与肿瘤的生长、浸润和转移相关。以食管鳞癌为例,上皮钙黏素可通过Wnt/β联蛋白等通路影响肿瘤进展与预后,部分整合素亚基表达上调可作为侵袭指标,选择素则主要参与血行转移^[19][1]。

在基础研究与检测中,黏附分子常被用作细胞分型与功能研究的标志物。免疫细胞之间的识别与协同刺激、淋巴细胞的定向归巢等过程,都以黏附分子与其配体的相互作用为基础^[2]。

局限

黏附分子参与的是正常生理过程,抑制它们难以避免副作用。以整合素为例,阻断白细胞黏附虽然可以减轻炎症,同时也会削弱机体清除病原体的能力;白细胞黏附缺陷症患者因黏附分子缺失而反复感染、伤口愈合延迟,正从反面说明了这一点^[20][8]。

从临床转化看,以黏附分子为靶点的药物开发进展有限。虽有超过260种整合素靶向分子进入过学术或工业界的临床试验,但多数停留在早期阶段,获批上市的只有阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、那他珠单抗等少数品种^[18]。

此外,黏附分子的分类与计数在不同文献中并不统一。整合素家族可分为若干组,α、β亚基的数目统计存在差别;家族划分有四大类、五大类等不同方案,蛋白聚糖等是否单列也未有定论^[2][3][6]。

黏附分子在肿瘤中的作用同样复杂。同一分子在不同肿瘤类型、不同发展阶段的表现可能不一致,肿瘤发生发展受多因素参与,目前对其确切机制的认识仍不完整^[1]。

参见

• 整合素 —— 介导细胞与细胞外基质黏附的异源二聚体受体,是黏附分子的主要家族之一。

• 钙黏蛋白 —— 依赖钙离子的同亲性黏附分子,主要参与细胞间连接。

• 选择素 —— 识别糖配体、介导白细胞在血管内皮上滚动的黏附分子家族。

• 免疫球蛋白超家族 —— 含免疫球蛋白样结构域的黏附分子家族,参与免疫识别与协同刺激。

• 白细胞黏附缺陷症 —— 因黏附分子缺陷导致的常染色体隐性遗传免疫缺陷病。

• 细胞外基质 —— 整合素等黏附分子识别并结合的主要对象。