整合素家族是一类跨膜细胞黏附受体，家族成员均由 α 与 β 两种亚基以非共价方式结合成异源二聚体，同时承担黏附与信号转导两种功能。人类已确认 18 种 α 亚基和 8 种 β 亚基，可组装成 24 种不同的二聚体，负责把细胞外基质或相邻细胞与细胞内骨架连接起来，并参与胚胎发育、止血、免疫应答和肿瘤进展等过程[1][2]。
定义
整合素家族的成员都是跨膜糖蛋白，由一个 α 亚基和一个 β 亚基经非共价键结合而成的异源二聚体构成。两个亚基各含一个较大的胞外域、一个跨膜域和一个较短的胞内域，α 亚基约 120180 kDa，β 亚基约 90110 kDa，胞内段通常只有 30~50 个氨基酸。人类基因组中已发现 18 个 α 亚基基因和 8 个 β 亚基基因，在蛋白质水平上共鉴定出 24 种组合[3][1]。
成员在体内的分布很广，一种整合素可出现在多种细胞上，同一种细胞也常同时表达数种整合素；但部分成员有明显偏好，β2 与 β7 组的整合素主要见于白细胞，αIIbβ3 主要见于血小板和巨核细胞[4]。其配体既包括纤连蛋白、胶原、层粘连蛋白、纤维蛋白原等 细胞外基质 蛋白，也包括 ICAM、VCAM 等位于细胞表面的免疫球蛋白超家族分子，个别成员还能结合可溶性配体[1][5]。多数成员并不只认一种配体，同一配体也常被多个成员识别[5]。
原理
α 亚基的胞外部分含一个七叶 β 螺旋桨结构域，其中若干成员（如 α1、α2、α10、α11、αE 以及 αD、αX、αM、αL）在螺旋桨中间额外插入约 200 个氨基酸的 I 结构域，该片段可直接识别配体。β 亚基由 PSI 结构域、杂合结构域、I 样结构域和 4 个富含半胱氨酸的表皮生长因子重复组成。配体结合依赖二价阳离子，α 亚基的 I 结构域与 β 亚基的 I 样结构域都带有金属离子依赖性黏附位点（MIDAS），锰、镁等离子与之结合会改变受体对配体的亲和力[3]。
整合素在静息状态下呈弯曲构象，激活时两条腿伸直、头部张开，从而具备结合配体的能力。信号传递是双向的：细胞内 talin、kindlin 一类蛋白与 β 亚基胞内段结合后提高受体亲和力，称为由内向外的信号；配体结合引起受体聚集，招募 黏着斑激酶、Src 等激酶和骨架连接蛋白，称为由外向内的信号[3][6]。胞内侧通过踝蛋白、纽蛋白、α 辅肌动蛋白等与肌动蛋白骨架相连，使黏附处成为细胞迁移的着力点[3]。
发展历程
1973 年，Hynes 以及 Ruoslahti 与同事分别报道了后来被称为 纤连蛋白 的大型细胞表面糖蛋白，这种蛋白能使发生转化的细胞重新贴壁并铺展。1978 年，Hynes 与 Singer 各自发现细胞表面的纤连蛋白呈纤维状分布，走向与胞内肌动蛋白丝一致，提示两者之间存在跨膜连接的受体[7]。1984 年，Pierschbacher 与 Ruoslahti 把纤连蛋白与受体的结合位点缩小到精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸四肽，其中的 RGD序列 随后被证明是多种整合素通用的识别基序[8][5]。
1986 年，Buck、Horwitz 与 Hynes 等利用黏附阻断抗体克隆出纤连蛋白受体的互补 DNA，并把这一受体定名为整合素；次年 Hynes 发表题为《整合素：一类细胞表面受体》的综述，正式提出整合素家族的概念[8]。1987 年 2 月在美国圣巴巴拉举行的戈登会议，把免疫学、肿瘤学、血管生物学和发育生物学的研究者聚到一起，整合素研究自此成为一个独立领域[7][9]。
此后科研人员陆续鉴定出更多家族成员，最终确认脊椎动物拥有 18 种 α 亚基与 8 种 β 亚基，共组成 24 种异源二聚体；海绵、线虫、果蝇等较低等的后生动物也表达整合素，只是种类少得多，例如果蝇只有 5 种 α 亚基和 1 种 β 亚基[8][5]。21 世纪初，αVβ3 等整合素胞外域的晶体结构被解析，受体在结合与未结合配体时的形态差异得以在原子尺度上描述。
应用
整合素是药物研发的重要靶点。以 RGD 为基础设计的 αIIbβ3 拮抗剂 eptifibatide 和 tirofiban 自 1998 年起广泛用于抗血栓治疗，另有一批通过变构方式阻断整合素功能的单抗进入开发；基于 LDV 基序的化合物则被用于哮喘和多发性硬化症方向的研究。靶向白细胞整合素 VLA-4 的抗体 natalizumab[10]，以及 vedolizumab、眼科用药 lifitegrast，也都是整合素概念衍生出的治疗药物。
针对肿瘤血管生成与转移的整合素抑制剂也曾进入临床，环肽 cilengitide 可选择性抑制 αvβ3 与 αvβ5，围绕复发性和初诊胶质母细胞瘤开展了多项试验[11]。在基础研究层面，整合素被用于解释依赖黏附的细胞生长、白细胞外渗、伤口愈合和免疫细胞迁移等过程[2]。
局限
整合素药物的临床转化并不顺利。cilengitide 在初诊胶质母细胞瘤中开展的 III 期 CENTRIC 试验和 II 期 CORE 试验均未达到主要终点，其临床开发随之终止。回顾性分析显示，患者肿瘤中 αvβ3 的表达水平差异很大，该指标或许能提示哪些患者更可能获益，但缺少可靠的分层手段使疗效难以在整体人群中体现[11]。
家族成员之间的功能重叠也限制了单一靶点策略。多数整合素能结合多种配体，许多配体又能被多个整合素识别，因此抑制或缺失某一个成员时，其他成员往往可以部分代偿[8][5]。整合素还会与其他细胞表面受体及基质成分形成复合物，其作用随细胞类型和组织环境改变，加大了药物设计的难度[6]。
在机理层面，由外向内的信号通路研究不如由内向外的信号清楚，细胞如何分辨不同配体带来的差异、进而感知微环境，也尚未在分子层面得到完整解释。此外，整合素基因的异常与人类疾病直接相关：血小板 αIIbβ3 缺陷可导致 Glanzmann 血栓无力症，β2 亚基突变则与白细胞黏附缺陷症有关[1]。
参见
参考资料
- Integrin - Chapters and Articles . sciencedirect.com [引用日期2026-09-29]
- Integrins . nih.gov [引用日期2026-09-29]
- neural-cell-adhesion-molecule . sciencedirect.com [引用日期2026-09-29]
- 整合素家族--黏附分子 . biomart.cn [引用日期2026-09-29]
- INTEGRIN LIGANDS . europepmc.org [引用日期2026-09-29]
- febs . wiley.com [引用日期2026-09-29]
- “The Gripping Story of Integrins” . ucl.ac.uk [引用日期2026-09-29]
- articlerender . europepmc.org [引用日期2026-09-29]
- nih.gov 上的网页 . nih.gov [引用日期2026-09-29]
- NSTL外文科技图书简介 . nstl.gov.cn [引用日期2026-09-29]
- PMC4924768 . europepmc.org [引用日期2026-09-29]
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最近更新：2026-09-29T10:37:49Z
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