脂水分配系数

定义

脂水分配系数刻画的是溶质在两种互不相溶的溶剂之间的分配行为。把溶质加入由油相与水相构成的体系中，溶质会在两相之间转移，直到分配达到平衡，此时以单一形态存在的溶质在油相和水相中的浓度之比即为脂水分配系数。^[1]

药物化学中最常采用的脂相是正辛醇。该分子含有一个亲水的羟基和一段由 3 个碳原子组成的疏水直链烷烃，结构稳定、不易挥发，与生物膜脂质的性质较为接近，所以正辛醇-水体系被视为良好的模拟系统并被广泛使用。^[4][5]

该系数一般用 P 表示，$P=C_o/C_w$，其中 $C_o$ 与 $C_w$ 分别为平衡时溶质在油相和水相中的浓度；实际使用中多取其常用对数，写作 $\log P=\lg(C_o/C_w)$。^[1] 疏水性较强的非极性化合物 logP 一般大于 0，极性化合物的 logP 往往小于 0。^[3]

原理

分配系数 P 描述中性、未解离形态在两相间的分配，其数值不随 pH 改变；分布系数 D 则是两相中包括解离形态在内的全部形态总浓度之比，因此与 pH 有关。^[6]

对于可解离的药物，只有未解离的分子较易进入有机相，pH 通过改变解离程度影响分配结果。把解离常数 pKa 与 pH 一并考虑，可得到 $\log D=\log P-\log(1+10^{\pm(pK_a-pH)})$；具体地，酸可用 $D=P/(1+10^{pH-pK_a})$，碱可用 $D=P/(1+10^{pK_a-pH})$。^[7] 当分子几乎全部以中性形态存在时，logD 与 logP 相等。^[8]

测定的基本思路是让两相充分接触达到平衡，再分别测出溶质在两相中的浓度。经典做法是摇瓶法，此外还有产生柱法、高效液相色谱法和电化学法等；由于实验测定费时费力，也可以按分子中原子与基团的加和常数估算 logP。^[9][4]

flowchart LR

A[溶质加入正辛醇-水两相体系] --> B[恒温振荡至分配平衡]

B --> C[离心使两相分层]

C --> D[分别测定两相浓度]

D --> E[计算 P 与 logP]

发展历程

溶质在两种互不相溶的溶剂之间分配的现象，19 世纪已受到关注，关于化合物在两相体系中分配行为的研究也在此后逐渐增多。^[1] 据文献回顾，Berthelot 在 1872 年已对这类平衡展开系统研究，1891 年能斯特(Walther Nernst)的工作使分配规律获得了稳固的理论基础。^[10]

20 世纪 60 年代，美国化学家汉施(Corwin Hansch)注意到疏水性对生物活性的影响，把正辛醇-水分配系数引入构效关系分析。1962 年他与 Muir 发表了植物生长调节剂的定量构效关系研究，1964 年又与日本学者藤田(Toshio Fujita)合作，提出用 Hammett 电子常数、logP 等参数描述生物活性的定量构效关系方程。^[11][12]

1971 年，Leo、汉施与 Elkins 发表综述，系统整理了分配系数的测定方法与应用，并汇总了 5800 多个分配系数数值。^[10] 此后随着计算手段的发展，出现了由分子结构直接估算 logP 的方法（即 clogP），碎片加和法与相应的计算机工具在制药科学中被广泛采用。^[13][9]

应用

在药物研究中，logP 用于评价化合物的亲脂性，进而推测其穿过细胞膜的能力和口服吸收情况。Lipinski 等提出的「五规则」把计算得到的 cLogP 不超过 5 作为判断类药性的标准之一，计算值的获取通常依靠专业软件完成。^[14][15]

对于作用于中枢神经系统的药物，cLogP 处于 1 至 3 之间被认为较有利于透过血脑屏障，约等于 2 时通常最为理想。此外，亲脂效率(LipE)把活性与亲脂性结合起来，可用来衡量先导化合物优化时活性提高是否依赖亲脂性的同步增加。^[16][17]

在环境化学中，正辛醇-水分配系数反映化学物质在水相与生物体之间的迁移能力，与化合物的水溶性、土壤吸附系数和生物浓缩因子有关，可用于预测生物蓄积性并支撑环境风险评价；在农药领域，它也是需要测定的理化参数之一。^[4][18]

作为最常见的物理化学性质之一，logP 常被当作分子疏水性的描述符用于定量结构-活性关系研究，既可预测生物活性，也可预测环境行为与药物性质。^[1]

局限

摇瓶法简便、适用物质范围广、测定前无须知道分子结构，但平衡耗时较长（往往不少于 24 小时），样品用量较大，浓度测定通常还要求吸光度与浓度成正比。当化合物的亲水或亲脂性特别突出时，它在其中一相的浓度极低，很难准确测得浓度，从而增大误差。^[3]

logP 只适用于描述中性形态在两相间的分配，对于在生理 pH 下会发生解离的化合物，它不能反映离子化形态的分布情况，此时须改用 logD。^[8] 不同来源报道的同一物质 logP 值可能相差很大，有研究者统计文献数据后发现最大偏差可达 4 个数量级，在可解离的酸性或碱性药物中尤为明显。^[19]

由于实验测定费时费力，研究中也常用计算方法估算 logP，但碎片加和类估算方法以及基于连续溶剂化模型的理论计算，在含氢键供体等情形下准确度仍然有限。^[12] 正辛醇-水体系只是一种模拟，在某些情况下由 logP 或 logD 并不能很好地估计药物的吸收与透过情况。^[8]

测定方法本身也有适用范围。按经济合作与发展组织的测试准则，摇瓶法适用于 logPow 大致处于 -2 至 4 之间的纯物质，超出这一区间时需要选用其他方法。^[18]

参见

• 正辛醇 —— 常用的脂相模拟溶剂，正辛醇-水体系是测定该系数的常用体系。

• 分配系数 —— 脂水分配系数是分配系数在脂相与水相之间的具体形式。

• 解离常数 —— 描述化合物解离程度的参数，用于由 logP 推算不同 pH 下的 logD。

• 定量构效关系 —— 以 logP 作为疏水性描述符、建立结构与其活性关系的研究方法。

• 血脑屏障 —— 药物能否透过这一屏障与化合物的 logP 关系密切。

• 生物浓缩因子 —— 环境化学中与正辛醇-水分配系数相关的参数。