胃动素

定义

胃动素是一种由22个氨基酸残基组成的多肽激素，属于胃肠激素，其名称来自它最初被观察到的增强胃运动的作用。它主要由十二指肠和近端空肠黏膜中的内分泌细胞合成并分泌，这类细胞被称为M细胞或Mo细胞。在人体消化道中，胃动素的含量以十二指肠和空肠壁最高。^[2][4][1]

最早被测定结构的是猪胃动素，它由22个氨基酸构成，分子量约2700，氨基端为苯丙氨酸，分子中不含组氨酸残基。人胃动素与猪胃动素的序列一致，但不同物种之间差异明显，这种种属异质性给免疫学检测和比较研究带来了困难。^[5][4]

人胃动素由MLN基因编码，该基因位于第6号染色体短臂的6p21.31区域，包含5个外显子。其前体蛋白由115个氨基酸组成，经蛋白酶切加工后生成成熟的22肽和一段较长的胃动素相关肽。除消化道的内分泌细胞外，胃动素在脑组织中也有分布，因此也被归入脑-肠肽之列。^[6][7]

原理

胃动素通过与靶细胞膜上的胃动素受体结合而发挥作用。该受体于1999年被鉴定，最初是一个功能未知的孤儿受体，称为GPR38，属于G蛋白偶联受体，与胃饥饿素（ghrelin）受体同属一个亚家族，但两者并不识别对方的天然配体。^[8][1]

受体被激活后与Gq/11蛋白偶联，激活磷脂酶C并生成三磷酸肌醇，使细胞内钙离子浓度和二酰甘油水平升高，进而引起平滑肌收缩。胃动素既可作用于平滑肌细胞，也作用于肠神经系统的神经元和迷走传入纤维，其部分效应通过肠胆碱能机制介导。^[1][3][8]

在空腹期，胃动素呈周期性释放，其血浆浓度的波动与移行性复合运动（MMC）的第III相收缩同步。MMC 是消化间期胃肠道平滑肌的一种规律性电机械活动，由胃向末端回肠方向推进，每1.5至2小时出现一次，其中第III相收缩最强，此时幽门保持开放，未消化的食物残渣、脱落的细胞和细菌得以被清扫并送入大肠。^[1][9]

胃动素的释放受进食内容影响，含脂肪的食物可促进其分泌，葡萄糖则抑制其分泌，十二指肠内的机械刺激与酸碱度变化也与释放过程有关。它还能提高胃蛋白酶和胃酸的分泌量，促进胆囊排空和胰岛素释放，并与饥饿感的产生相关。^[1][3]

发展历程

20世纪初的研究已经注意到，向十二指肠灌注酸性溶液会抑制胃的运动。20世纪60年代末，约翰·C·布朗在温哥华开展的实验显示，即使胃已被完全去神经支配，向犬十二指肠内注入碱性缓冲液仍能增强胃的运动，提示十二指肠会释放一种经血液循环起作用的物质来调节胃运动。^[2][10]

1973年，布朗等人从猪小肠黏膜中分离出这种活性多肽，依据其促进胃运动的作用把它命名为胃动素，并公布了由22个氨基酸组成的完整序列。纯化过程利用了卡罗林斯卡学院维克托·穆特实验室在制备猪胰泌素时产生的副产物组分，并以犬移植胃囊的在体反应作为生物检定手段。^[5][2]

1975年，研究者用猪胃动素制备抗血清并建立了放射免疫测定方法，此后人血浆胃动素的测定方法也得以建立。在100名健康受试者中测得的血浆胃动素浓度为低于5至300 pmol/L，均值约72 pmol/L；人体消化道中以十二指肠和空肠壁的胃动素含量最高。^[11]

20世纪80年代以后，分子生物学方法被广泛用于解析多种动物胃动素前体的结构，结果显示种属间的结构差异相当明显。1987年人胃动素前体cDNA被克隆，1989年确定人胃动素基因由5个外显子组成、跨度约9 kb，并定位在第6号染色体p21.2至p21.3区域；1999年胃动素受体被成功鉴定，为相关药物的开发提供了靶点。^[8]

应用

胃动素受体是促胃肠动力药物的重要靶点。大环内酯类抗生素红霉素的分子结构与胃动素差别较大，但其内酯环及糖基上的电荷分布与胃动素相似，可结合并激动胃动素受体，在不升高内源性胃动素水平的情况下诱发消化间期第III相收缩、加快胃排空。^[8][3][12]

临床上，红霉素被用于胃轻瘫等胃排空延迟情况的短期治疗，静脉给药的效果优于口服，较低剂量即可产生促动力作用，并可减少高剂量带来的不良反应。给药通常从餐前口服小剂量开始，例如每次约125毫克、每日3次，再根据疗效调整用量。^[3][13]

为规避抗生素耐药等风险，研究者开发了保留胃动素受体激动活性但不具抗菌作用的化合物，统称为motilide，包括ABT-229、mitemcinal等。这类药物在健康受试者中能加快胃排空，但在糖尿病胃轻瘫和功能性消化不良患者中未显示出症状改善，个别研究中症状反而加重。^[3][14]

胃动素及胃动素受体激动剂还被研究用于胃食管反流、胆囊排空与胆石预防、术后胃肠动力恢复等方向，血浆胃动素的测定则常作为消化生理和临床研究的观察指标。^[15][7]

局限

长期使用红霉素等胃动素受体激动剂会出现快速耐受现象。由于受体内化和下调，其疗效在用药数天到数周内即明显减弱，这一特点使此类药物通常只能短期使用，并需要安排停药间歇以恢复疗效。^[3][13]

支持其症状改善作用的临床证据也相当有限。一项系统评价在检索到的35项临床试验中仅纳入5项报告了症状终点，口服红霉素的症状改善率约为43%，且多数研究为开放标签设计，样本量不超过13例，疗程不超过4周。相关指南对红霉素用于胃轻瘫给出的是条件性推荐，主要理由是证据确定性极低。^[16][13]

药物自身的安全性构成另一重限制。红霉素可引起恶心、呕吐和腹痛，与QT间期延长及心源性猝死风险升高相关，长期使用还可能诱导细菌耐药，因此不宜作为需要长期促动力治疗者的首选。^[3][13]

在基础研究方面，大鼠、小鼠等常用实验动物的胃动素结构与人类差异很大，其受体基因以假基因形式存在，使常规啮齿类模型难以用于胃动素研究。此外，胃动素在人体内的许多生理作用仍不清楚，它与胃肠动力疾病之间是否存在因果联系也尚无定论。^[4][8][17]

参见

• 胃动素受体 —— 胃动素的作用靶点，属G蛋白偶联受体，也是促动力药物的作用位点。

• 移行性复合运动 —— 消化间期胃肠道的周期性运动，胃动素与其第III相收缩密切相关。

• 胃饥饿素 —— 与胃动素同属一个肽家族，受体结构和组织分布相近。

• 红霉素 —— 大环内酯类抗生素，可激动胃动素受体并产生促胃肠动力作用。

• 胃轻瘫 —— 以胃排空延迟为特征的疾病，是胃动素受体激动剂的主要应用方向之一。

• 胃肠激素 —— 胃动素所属的一类调节消化功能的肽类激素。