拷贝数变异(Copy Number Variation，缩写 CNV)是基因组中一段 DNA 序列的拷贝数量相对参考基因组出现增加或减少的结构变异，主要表现为缺失和重复两类[1]。它属于非平衡型结构变异，会改变 DNA 的剂量，片段长度可从数十个碱基对到数兆碱基[2]。拷贝数变异在人类基因组中分布广泛，是个体间遗传差异的重要来源，既可能不产生表型影响，也可能与发育异常、肿瘤和药物反应相关[3]。
定义
拷贝数变异指与参考基因组相比，基因组中某段 DNA 的拷贝数量出现增加或减少的变异。正常二倍体区域通常有 2 个拷贝，降为 1 个或 0 个属于缺失，升到 3 个及以上属于重复或扩增，缺失与重复也常分别称为微缺失和微重复[1][4]。
早期研究把这类变异的长度下限定为 1 kb、上限约为 5 Mb，即介于单个基因的突变与显微镜下可见的染色体畸变之间。随着芯片和测序分辨率的提高，该界限被放宽，2015 年发表的人类基因组拷贝数变异图谱采用了 50 bp 的下限[1][2]。
按长度和人群频率，拷贝数变异大致分为两类：拷贝数多态性在人群中的频率高于 1%，片段通常不足 10 kb，常包含与药物代谢、免疫相关的基因；另一类是较为罕见的微缺失与微重复，长度可达数十万碱基乃至超过 1 Mb，更多与智力障碍、发育迟缓、精神分裂症和孤独症等表型相关。与只改变单个碱基的单核苷酸多态性不同，拷贝数变异涉及的碱基数量可达上百至数百万个，因而可能同时影响多个基因和调控元件[1][5]。
原理
拷贝数量的改变必然伴随染色体结构的改变，原本相隔的两段 DNA 在断点处被连接起来，因此断点位置能反映变异是怎样形成的。断点集中在少数位置的再发性变异，多源于低拷贝重复序列之间发生的非等位同源重组；断点分散的变异通常只涉及 2~15 个碱基的微同源，与非同源末端连接、复制叉停滞以及模板转换等复制相关过程有关。
相关综述指出，拷贝数变异的发生速率高于其他类型的突变，细菌、酵母和人类似乎遵循相似的机制。
在功能层面，拷贝数变化通过基因剂量效应改变 mRNA 和蛋白质的丰度，也可能使两段序列拼接形成融合转录本，或经由位置效应影响邻近基因的表达。有比较研究提出，拷贝数变化对物种间基因组差异的贡献超过其他类型的突变[5][1]。
发展历程
在分子检测手段成熟之前，研究者只能借助显微镜识别细胞遗传学水平的染色体片段增减，这类改变所涉及的碱基数以百万计[1]。2001 年人类基因组计划草图公布后，研究者发现基因组中约 5% 的序列在不同位置重复出现，即片段重复，这提示大片段的拷贝数在进化过程中曾发生改变，这些重复序列随后被确认为拷贝数变异的高发区域[1]。
2004 年前后，比较基因组杂交芯片与寡核苷酸微阵列等方法相继出现，使全基因组范围的拷贝数检测成为可能，研究者在看似健康的人群中也发现了大量此前难以察觉的变异[5][6]。
2006 年，Redon 等人用 SNP 分型芯片和克隆DNA微阵列两种技术分析了来自欧洲、非洲和亚洲 4 个群体的 270 份样本，绘制出人类基因组首张拷贝数变异图谱，共报告 1447 个拷贝数可变区，覆盖约 360 Mb，相当于基因组的 12%；数据显示这些区域所含的核苷酸总量超过单核苷酸多态性所覆盖的部分[7]。
2015 年的一项图谱研究估计，4.8%~9.5% 的基因组序列参与拷贝数变异，并列出约 100 个即使完全缺失也不产生明显表型后果的基因。2024 年前后，研究者开始系统讨论把拷贝数变异纳入全基因组关联分析的技术路线与标准化问题[8]。
应用
在临床诊断中，染色体微阵列分析已取代核型分析，成为儿童发育迟缓等患者检测拷贝数变化的主要手段[9]。以22q11.2微缺失综合征为例，22q11.2 区域串联排列着多个同源性很高的低拷贝重复序列，减数分裂过程中容易发生非等位同源重组，造成再发性缺失；约 85% 的患者携带典型的 3 Mb 缺失，缺失范围多包含 TBX1 等基因，可表现为先天性心脏病、腭裂和免疫功能异常[10][11]。
在药物基因组学方面，CYP2D6 基因的缺失与重复可以稳定遗传：对超过 3 万份临床样本的检测显示，12.6% 的受检者携带 0 个、1 个或 3 个以上拷贝。功能基因拷贝数增加可造成药物超快代谢，拷贝数减少则可能导致代谢缓慢，二者都会影响用药剂量和不良反应风险[12][13]。
在肿瘤领域，体细胞拷贝数变异被视为肿瘤发生的重要推动因素，有研究统计约 40% 的癌症相关基因位于拷贝数变异区域内。此外，拷贝数变化在动物、植物和微生物的驯化与环境适应研究中也有应用，并被看作基因组进化的重要素材[5]。
局限
微阵列方法只能检测参考序列中已有序列的拷贝数差异，无法给出重复拷贝的具体插入位置，一般也不能把断点精确定位到单碱基水平。芯片对单拷贝增加即拷贝比为 3∶2 的情况敏感度低于对缺失的检测，因此芯片新发现的小片段变异以缺失居多；克隆芯片的分辨率有限，约 50 kb 以下的变异较难识别[9][6]。
拷贝数变异只涵盖拷贝数发生改变的缺失与重复，倒位、平衡易位等结构变异并不改变拷贝数，因而不属于其范畴，常规的拷贝数检测也不会报告这类事件[1]。
以长度阈值界定拷贝数变异带有主观性；它与插入缺失多态的形成机制不同，但仅凭序列尚不足以判断某个缺失事件由哪种机制产生。同一位点在不同个体中可包含不同的基因组合，判断功能后果需要逐一验证候选基因，关联分析中与拷贝数变异处于连锁不平衡的 SNP 也可能混淆因果判断。此外，许多拷贝数变异并无表型影响，约 100 个基因即使完全缺失也可不产生明显后果，这给临床解读带来困难[5]。
参见
参考资料
- nature.com 上的网页 . nature.com [引用日期2026-09-29]
- nrg3871 . nature.com [引用日期2026-09-29]
- jhg2011108 . nature.com [引用日期2026-09-29]
- S0369811408000801 . sciencedirect.com [引用日期2026-09-29]
- Lauer(PDF) . nyu.edu [引用日期2026-09-29]
- nih.gov 上的网页 . nih.gov [引用日期2026-09-29]
- Global variation in copy number in the human genome . nature.com [引用日期2026-09-29]
- Genome-wide association testing beyond SNPs . embl.org [引用日期2026-09-29]
- Published in final edited form as: Nat Rev Genet . nih.gov [引用日期2026-09-29]
- genes-15-00321(PDF) . cnr.it [引用日期2026-09-29]
- 22q11.2微缺失综合征 . yiigle.com [引用日期2026-09-29]
- articleviewer . lww.com [引用日期2026-09-29]
- S0022356525106691 . sciencedirect.com [引用日期2026-09-29]
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最近更新：2026-09-29T12:00:53Z
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