乌尔曼反应

定义

乌尔曼反应指两分子芳基卤化物在细分散铜的存在下缩合、形成新的芳基—芳基碳碳键的反应^[1]。这种形式属于同偶联，产物为对称的联芳烃^[2]。随着方法不断扩展，该名称也用来指铜催化的芳基卤化物与亲核底物之间的交叉偶联，即一般所说的乌尔曼型反应^[4]。

就底物而言，芳基卤化物的活性通常按碘代物、溴代物、氯代物的次序递减，氟代芳烃基本不参与反应；卤素邻位带有硝基、酯基、醛基等吸电子基团时活性升高，而带多个烷基或烷氧基的富电子底物收率往往偏低^[6]。常用的反应介质有二甲基甲酰胺、硝基苯等，含孤对电子的配位性溶剂有助于溶解起作用的铜物种^[6]。

原理

乌尔曼反应的机理长期存在争论。早期提出的方案主要有两类：一类是经过芳基自由基的单电子转移过程，另一类是经芳基铜中间体进行的离子型过程^[7]。在化学计量的铜参与下，经典体系曾分别用自由基偶联或芳基铜物种的后续转化来解释^[6]。

流传较广的假设是一价铜与三价铜之间的催化循环：亲核试剂先与 Cu(I) 配位，芳基卤化物随后对铜中心发生氧化加成，生成三价芳基铜物种，最后经还原消除放出偶联产物并再生一价铜。支持这一循环的依据之一是多数反应不受自由基捕获剂干扰，但确有部分体系观察到自由基行为。

flowchart LR

A[一价铜物种] -->|芳基卤化物氧化加成| B[三价芳基铜物种]

B -->|还原消除| C[偶联产物]

C --> A

2025 年，中国科学院上海有机化学研究所沈其龙课题组与美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的 K. N. Houk 合作，通过温度调控三氟甲基铜(I)络合物与缺电子芳基碘化物的反应进程，给出了包含 Cu(I)/Cu(III)/Cu(II)/Cu(III)/Cu(I) 多步循环的证据，并用核磁共振、电子顺磁共振和紫外—可见吸收光谱进行交叉验证^[8][4][9]。另有研究显示，草酰胺配体的 Cu(II) 配合物催化酚与芳基卤化物生成芳基醚时，碳卤键的断裂来自芳基卤化物对二价铜的协同氧化加成^[10]。在微液滴条件下，则有研究提出反应由羟基自由基驱动，并经过氮中心自由基的单电子转移路径^[11]。

发展历程

1901 年，乌尔曼报道了加热芳基卤代硝基化合物与铜粉制得联苯衍生物的方法，反应通常在 100 ℃ 以上进行，并需使用化学计量的铜^[2][3]。此后他与伊尔玛·戈德堡等人把这类铜参与的偶联推广到更多体系：1903 年报道二苯胺衍生物的合成，1905 年报道酚的苯基化，1906 年戈德堡报道了以铜为催化剂的苯基化反应^[12]。

为改善苛刻的反应条件，后来发展了活化铜粉的做法，例如用萘锂还原碘化亚铜，或用锌粉还原硫酸铜；同时还引入镍、钯等金属替代铜，使偶联能够在更低的温度下完成^[2][13]。

1998 年，中国科学院上海有机化学研究所的马大为等发现氨基酸对铜催化芳基卤化物偶联有明显加速作用，此后氨基酸类第一代配体得到广泛使用；进入 2000 年代，草酰胺等第二代配体相继出现，使芳基氯代物可以作为常规底物参与反应，催化剂用量也大幅下降^[12][14]。以氨基酸或草酰胺作配体的铜催化偶联，因此被称为乌尔曼—马反应^[12]。

2025 年 9 月 22 日，沈其龙课题组与 K. N. Houk 的机理研究成果在《自然》在线发表，首次以实验证据提出上述多步铜氧化还原循环^[9][8]。

应用

乌尔曼反应最重要的用途是构建芳基—芳基键，在药物化学和天然产物合成中都有实际应用^[7]。

在药物与农药的工艺开发和规模放大中，铜介导的乌尔曼型交叉偶联被用于构建碳碳键以及碳氮、碳氧、碳硫、碳磷等碳杂键^[14]。酚与芳基卤化物在草酰胺配体 Cu(II) 配合物催化下生成二芳基醚即属此类，该体系对酚氧负离子与芳基氯代物的偶联可实现超过 1000 的转化数，并能在空气中进行^[10]。

分子内的铜催化 N-芳基化被广泛用于苯并咪唑类化合物的合成^[15]；乌尔曼—戈德堡偶联与 Buchwald-Hartwig 反应同为构建五元、六元和七元杂环的常用方法^[16]。

在天然产物合成方面，乌尔曼反应曾被用于构建生物碱 taspine 全合成中的中心联芳键^[2]。材料领域也出现了以改良乌尔曼反应制备聚芳醚的专利^[17]。

局限

经典乌尔曼反应依赖较高的温度和化学计量的铜，官能团兼容性与收率因此受到限制^[3][2]。活化铜粉或加入配体虽可降低反应温度，但高温仍是多数经典体系的特征^[2]。

底物适用范围也有限：氟代芳烃不反应，氯代物的活性明显低于碘代物和溴代物，富电子底物的收率一般较低^[6]。

反应过程中还可能出现还原脱卤、同偶联以及卤素交换等副反应，从而影响目标产物的收率^[6]。

机理认识不足是另一项制约。被广泛接受的 Cu(I)/Cu(III) 循环缺少三价铜物种的直接观测证据，铜在真实体系中的氧化还原行为存在诸多争议^[8][5]。铜配合物常呈顺磁性，配体交换速度又快于催化循环的基本步骤，中间体表征困难，许多催化剂仍依赖经验筛选^[10]。

参见

• 弗里茨·乌尔曼 —— 该反应的发现者，1901 年首次报道铜参与的芳基卤化物偶联。

• 马大为 —— 发现氨基酸对铜催化偶联的加速效应，推动了乌尔曼—马反应的形成。

• 偶联反应 —— 乌尔曼反应所属的一类构建碳碳键与碳杂键的反应。

• Buchwald-Hartwig 反应 —— 钯催化的碳氮交叉偶联，与乌尔曼型偶联构成互补的合成方法。

• Chan-Evans-Lam 偶联 —— 另一类铜参与的碳杂键构建反应，在本词条相关研究中被提及为新机理视角。

• 联芳烃 —— 乌尔曼反应经典形式的产物类型。